承接上一部剧情，爱丽丝（米拉·乔沃维奇 饰）救出了被冷冻的人类。众人在离开之际却被赶来的雇佣兵赶尽杀绝。超级计算机“红皇后”为了阻止病毒扩散，决定消灭所有人类。唯一能够阻止“红皇后”的只有爱丽丝一人。而此刻，失去了能力的爱丽丝却被保护伞公司囚禁在位于海底的秘密基地中。威斯克（肖恩·罗伯茨 饰）通过病毒侵入了保护伞公司的系统，他放走了爱丽丝并告诉她，她是人类最后的希望，而为了拯救人类，他们必须冰释前嫌共同抵抗更强大的敌人。爱丽丝遇见了保护伞公司的前员工艾达·王（李冰冰 饰），两人一路上奋勇杀敌结下了深厚的友谊。同时，以里昂（乔翰·厄布 饰）为首的爱丽丝的旧日战友们也组成了一个小分队，从外向内进行突围。保护伞公司在海底建造了逼真的模拟城市，并使用克隆人作为T病毒的实验对象，为了抵达出口，爱丽丝一行人必须穿越东京、纽约、华盛顿和莫斯科四座城市，而每座城市中，都有属于它的丧尸们在蠢蠢欲动。
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